L'aube de l'humanité. Homo n'est qu'un animal parmi d'autres. La faim taraude une tribu d'hommes préhistoriques réfugiée dans des cavernes. Sans défense contre les prédateurs, chassés de leur point d'eau par un groupe rival, ils sont sur le point de disparaître. Un matin, ils découvrent devant leur refuge un imposant et intrigant monolithe noir. Sous son influence, ils ont l'idée de se servir d'os comme armes et résolvent leur problème de nourriture en tuant du gibier, passant de l'état d'herbivore à celui d'omnivore. Ce premier acte de violence est suivi par une attaque du point d'eau, au cours de laquelle le chef du groupe rival est tué.

es vaisseaux dans l'espace. En 1999, le Dr Heywood Floyd, un scientifique, se rend sur la Lune pour enquêter sur une fantastique découverte effectuée par les savants de la base américaine. Cette découverte, tenue secrète, est un monolithe noir (provoquant l’« Anomalie magnétique de Tycho no 1 », ou AMT-1), identique au premier, qui aurait été volontairement enfoui dans le sous-sol lunaire il y a quatre millions d'années. Peu après que le Dr Floyd a touché le monolithe, celui-ci émet une puissante onde électromagnétique qui brouille les communications radio par un signal strident.

La mission Jupiter. En 2001, un vaisseau (le Discovery One) fait route vers Jupiter avec comme équipage deux astronautes (Dave Bowman et Frank Poole), trois savants en hibernation et l'ordinateur HAL 9000. Ce dernier, à la pointe de la technologie, dirige toutes les manœuvres du voyage. Au cours d'une conversation qu'il a entamée et qui devient embarrassante, HAL signale une panne imminente. La pièce prétendument défectueuse est inspectée par les deux astronautes qui, ne trouvant rien d'anormal, s'inquiètent de l'erreur de l'ordinateur, et pensent même à le déconnecter… HAL se défend en provoquant la mort de Poole et des savants en hibernation. Le survivant, Bowman, réussit à déconnecter l'ordinateur et à prendre connaissance d'un message enregistré à l'attention de l'équipage : l'enregistrement indique la découverte d'un artefact extra-terrestre sur le sol lunaire (le monolithe). À l'exception d'une onde radio émise en direction de Jupiter (d'où la destination de la mission), tout reste, selon la communication, mystérieux à son sujet…

Jupiter et au-delà de l'infini. Près de Jupiter, Bowman quitte le Discovery à bord d'un Pod, vaisseau sphérique à une place, apparemment pour observer un monolithe semblable à celui observé sur Terre au début et qui flotte dans l'espace (dans le roman, il se situe sur Japet, un des satellites de Saturne). Bowman est alors aspiré par un passage s'ouvrant dans l'espace, et se retrouve, après un voyage étrange, dans une suite de style Louis XVI, s'y voit vieillir prématurément et, mourant, voit le monolithe noir à son chevet. Il renaît alors sous la forme d’un fœtus astral qui retourne vers la Terre.