Le scandale des médicaments qui soignent la souris mais pas l’humain

C'est, pour reprendre le titre d'un documentaire célèbre, une vérité qui dérange. Un dysfonctionnement majeur dans la recherche médicale, qui non seulement gaspille des centaines de millions d'euros, voire davantage, mais prélève aussi sa dîme en vies humaines. C'est le scandale de toutes ces molécules testées avec succès, études à l'appui, sur des rongeurs mais qui, lorsqu'on est passé à la phase coûteuse de l'essai clinique (sur l'humain), n'ont plus eu aucun effet significatif.

Si j'en parle aujourd'hui, c'est parce que, dans un récent article publié par Nature, le chercheur américain Steve Perrin dénonce ce dysfonctionnement avec force et sans pitié. "Même quand les études sur l'animal suggèrent qu'un traitement sera efficace et sans danger, plus de 80 % des médicaments potentiels échouent quand on les teste sur les gens", résume-t-il d'emblée. Or, poursuit le texte, "les séries d'essais cliniques entrepris pour un traitement potentiel peuvent coûter des centaines de millions de dollars. Les coûts humains sont encore plus grands : les patients souffrant d'une maladie évolutive mortelle peuvent n'avoir qu'une seule chance d'essayer un traitement expérimental prometteur. Typiquement, les essais cliniques exigent des patients qu'ils s'engagent pour un an de traitement voire davantage, période pendant laquelle ils sont exclus d'autres options expérimentales", lesquelles pourraient avoir de meilleures chances de succès...

Steve Perrin est le directeur général mais aussi le directeur scientifique de l'ALS Therapy Development Institute, un centre de recherche indépendant à but non lucratif qui travaille sur le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Aussi connue sous le nom de maladie de Charcot, c'est la maladie des neurones moteurs dont souffre le cosmologiste britannique Stephen Hawking. Comme l'explique Steve Perrin, au cours de la décennie passée, une dizaine de traitements potentiels pour la SLA, qui avaient montré leur efficacité sur l'animal, sont arrivés jusqu'au stade de l'essai clinique. Au total, plusieurs milliers de patients ont été enrôlés pour ces essais. Tous les médicaments sauf un se sont alors révélés inefficaces et le seul qui ait montré quelque effet n'entraîne pas de réel bénéfice en termes de survie des malades...

L'exemple le plus parlant est celui du traitement au lithium. Une étude de 2008, publiée dans les Proceedings de l'Académie des sciences américaine, avait montré que la prise de lithium ralentissait la progression de la SLA, tant sur le modèle animal (des souris) que chez un petit groupe de patients (44 personnes dont 16 pour le groupe témoin). Suite à la publication de ces résultats, de nombreux malades pleins d'espoir se sont mis à prendre du lithium sans autorisation. De plus, plusieurs essais cliniques ont été menés pour explorer cette voie, impliquant des centaines de patients et coûtant plus de 100 millions de dollars.

Pour rien : aucun n'a mis en évidence le moindre bénéfice thérapeutique. Deux autres expériences ont tenté en vain de reproduire les résultats initiaux...

Ce genre de mésaventure n'est pas l'apanage de la SLA. On retrouve aussi le phénomène "annonce tonitruante jamais confirmée" dans d'autres domaines de la médecine comme les traitements contre le cancer ou la maladie d'Alzheimer. Comment expliquer ces fiascos, ces gâchis, après des études préliminaires positives ? La faute en incombe principalement à deux grandes failles méthodologiques. La première est connue et j'en ai déjà parlé à plusieurs reprises sur ce blog (ici, là, ou là) : un manque de rigueur dans le traitement statistique des données, à cause duquel le "bruit expérimental" donne des faux positifs, c'est-à-dire l'illusion d'un effet significatif. La seconde faille est plus subtile et tient aux modèles animaux eux-mêmes. Dans le cas de la SLA, par exemple, il s'agit de souris transgéniques chez qui on essaie de reproduire la maladie. Mais Steve Perrin explique qu'on ne peut espérer avoir une copie conforme de la pathologie et qu'il faut donc très bien connaître son modèle animal avant d'espérer que ce qui fonctionne chez lui sera transposable chez l'humain.

"On a tout guéri... chez la souris" est, paraît-il, une blague dans la recherche biomédicale. J'imagine qu'elle fait rire jaune Steve Perrin. Il n'est évidemment pas question pour lui de se passer des tests sur les rongeurs mais bien de les exploiter à bon escient. Dans son article, il recommande toute une série de lignes de bonne conduite à commencer par une plus grande rigueur dans la conception et le traitement statistique des essais sur les animaux de laboratoire. Mais ce n'est pas suffisant.

Pour lui, il est également nécessaire d'investir du temps (au moins dix-huit mois) et un peu d'argent pour tester plusieurs fois les molécules sur les souris, afin de déterminer les bonnes doses et de s'assurer des bénéfices, en termes de survie, que les animaux tirent réellement du traitement. Il estime que ces travaux préliminaires devraient coûter en moyenne 330 000 dollars.

Même si ce n'est pas énorme si on compare la somme au coût d'un essai clinique, Steve Perrin sait la difficulté de financer ce qui est perçu comme une fastidieuse série de vérifications : "Ce n'est pas un travail glamour, écrit-il en conclusion, et il ne mènera jamais directement à une percée ou à un traitement, sans compter qu'il sera difficile de l'intégrer dans une demande de subvention type (...). Cependant, sans ces investissements, encore plus de patients et de crédits seront perdus dans des essais cliniques qui n'apporteront rien et décevront."