Mike Lowrey (Will Smith) est un séducteur invétéré, célibataire, tandis que Marcus Burnett (Martin Lawrence) est un homme rangé, marié et père de famille. Ils sont à la fois collègues, policiers à Miami, et amis. Avec toutefois des méthodes d'investigation radicalement opposées, ce qui rend parfois leur relation explosive. Cent kilos d'héroïne pure sont dérobés dans les locaux de la brigade des stupéfiants de Miami, provoquant la colère du capitaine Howard (Joe Pantoliano). Les agents de la police de Miami ont 72 heures pour retrouver les coupables. Au même moment, la meilleure amie de Mike Lowrey est assassinée lors d'un règlement de compte entre criminels. Une jeune femme présente sur le lieu du crime parvient à s'échapper et prend contact avec la police. En tant que témoin, Julie Mott (Tea Leoni) ne veut avoir à faire qu'à Mike et personne d'autre. Celui-ci étant indisponible, c'est Marcus qui se rend chez elle en se faisant passer pour son collègue. Les deux hommes vont ainsi échanger leurs identités pendant la durée de l'enquête.