Si Cochise réussit à s’échapper, plusieurs membres de sa famille sont capturés. Rapidement, il fait prisonnier quatre Américains pour négocier la libération des Apaches retenus prisonniers. Finalement soldats et Apaches exécutent leurs otages respectifs. Ulcéré par la pendaison de son frère Coyuntura et de deux de ses neveux, Cochise commence alors une guerre ouverte qui dure plus de dix ans. Il s’allie alors avec son beau-père Mangas Coloradas et devient chef d’une bande de deux cents guerriers Chiricahuas et Mimbreños

Il entreprend une guerre de résistance contre les colons blancs qui envahissent son territoire. À la bataille d'Apache Pass en 1862, il subit une défaite face à l’artillerie du général James Henry Carleton. Il devient peu après le principal chef apache à la suite de la mort de Mangas Coloradas capturé par traîtrise, torturé et mis à mort. Il se réfugie avec ses hommes dans les monts Dragoon et Chiricahua et ils échappent à leurs poursuivants pendant près de dix ans, faisant régner la terreur sur tout le territoire apache.

Puis, un jour, un blanc, Thomas Jeffords, chargé de transporter le courrier et de traverser le territoire apache, vient voir Cochise sans armes avec un drapeau blanc. Tous les deux sont honnêtes, hommes de parole et loyaux. Une amitié naît que le temps n'a pas détruit. Cochise s’engage à ce que le courrier passe toujours sans être attaqué, du moment qu'il s'agit de courrier personnel et non de messages de l'armée. La guérilla continue mais « le courrier » passe toujours sans la moindre anicroche.