En 1996, Adjani quitte la capitale française et s'établit en Suisse, à Genève. Elle déclarera : « lorsqu'on a la possibilité d'offrir à ses enfants une meilleure qualité de vie, il ne faut plus hésiter ». Elle reviendra en France présider le jury du 50e Festival de Cannes en 1997.



Elle a deux fils : le premier du chef opérateur et réalisateur Bruno Nuytten, Barnabé Saïd, né en avril 1979 et le second de l'acteur Daniel Day Lewis, Gabriel-Kane, né le 9 avril 1995.
Le jour de Noël 2010, son frère, Eric Hakim, meurt subitement d'une crise cardiaque. Il avait 53 ans.

En 1981, elle est à l'affiche de Possession d'Andrzej ?u?awski et de Quartet de James Ivory, deux films pour lesquels elle remporte le Prix d'interprétation féminine au Festival de Cannes. Ces deux succès, joints à celui, immense, de L'Été meurtrier de Jean Becker en 1983 en font, dans les années 1980, la star féminine française la plus populaire et la plus adulée. La même année, Mortelle randonnée de Claude Miller lui offre un autre nouveau rôle mythique et sombre de jeune meurtrière, poursuivie par Michel Serrault qui croit reconnaître en elle sa fille disparue et efface les quelques traces laissées sur les scènes de crime.



Dans Possession, elle interprète un double rôle sulfureux, halluciné et extrême qui fait d'elle l'incarnation-type de l'héroïne romantique, tumultueuse et exaltée. Elle reçoit pour son interprétation sur le fil du rasoir un premier César en 1982. Vingt ans plus tard, en pleine promotion de La Repentie de Laetitia Masson, elle déclare à Studio Magazine détester ce film : « je dois à la « mystique » d'Andrzej ?u?awski de m'avoir révélé des choses que je ne voudrais jamais avoir découvertes... Possession, c'était un film infaisable, et ce que j'ai fait dans ce film était tout aussi infaisable. Pourtant, je l'ai fait et ce qui s'est passé sur ce film m'a coûté tellement cher... Malgré tous les prix, tous les honneurs qui me sont revenus, jamais plus un traumatisme comme celui-là, même pas... en cauchemar ! ».

Après le triomphe de Camille Claudel en 1988, Isabelle Adjani disparaît du grand écran. Elle ne retrouve le chemin des plateaux qu'en 1993 pour les besoins du film Toxic Affair. Cette comédie, pour laquelle elle touche un cachet de 10 millions de francs, ce qui représente alors un salaire-record pour le cinéma français, est cependant un lourd échec critique et public. La Reine Margot lui offre l'année suivante le rôle principal d'un nouveau film de prestige et lui vaut de renouer un temps avec le succès. Mais Diabolique, remake du film d'Henri-Georges Clouzot tourné aux États-Unis où elle est opposée à Sharon Stone, ne rencontre pas les faveurs de la presse et des spectateurs. Ses prestations à l'écran se raréfient à nouveau. Après quatre ans de retraite en Suisse, Isabelle Adjani revient à Paris à l'automne 2000 pour jouer sur la scène du théâtre Marigny La Dame aux camélias. En 2002, La Repentie, film écrit spécialement pour elle, est un nouvel échec commercial. La même année, elle interprète la Comtesse Ellénore dans Adolphe de Benoît Jacquot, l'adaptation cinématographique du chef-d'œuvre de Benjamin Constant. En 2003, elle devient une star de cinéma hystérique et mythomane, prise dans la débâcle de 1940 dans Bon voyage de Jean-Paul Rappeneau. En dépit d'un accueil critique relativement favorable, ces deux nouvelles productions n'obtiennent pas le succès escompté.

Après trois nouvelles années d'absence, Isabelle Adjani fait un retour sur les planches du Marigny à l'automne 2006, pour incarner le rôle titre de la pièce de Wolfgang Hildesheimer: La Dernière Nuit pour Marie Stuart, reine d'Écosse et de France, exécutée en 1587. Du 11 juin au 16 juillet 2007, elle tourne dans la région de Fontainebleau une nouvelle adaptation télévisée du Mariage de Figaro de Beaumarchais intitulée simplement Figaro et réalisée par Jacques Weber, où elle reprend le rôle de la comtesse Almaviva.



Durant le printemps 2008, Adjani tourne pour Arte La Journée de la jupe où elle incarne une professeur de banlieue qui perd ses moyens et prend sa classe en otage. Ce film, où elle apparaît fragile, métamorphosée et arrondie, fait sensation au Festival de La Rochelle. Il est diffusé sur Arte le 20 mars 2009 en avant-première (record d'audience historique de la chaîne avec 2,2 millions de téléspectateurs), puis dans les salles de cinéma à partir du 25 mars 2009. Malgré le boycott de nombreux distributeurs, le film rencontre un large public et le 5e César qu'elle reçoit pour ce film lui permet de revenir au premier plan de la scène médiatique. En 2010, elle apparaît dans un rôle secondaire mais remarqué de fantôme d'autoroute pour le duo Benoît Delépine-Gustave Kervern grâce à la comédie sociale à succès Mammuth, avec également Gérard Depardieu et Yolande Moreau.

Fin 2010, elle tourne le thriller De force de Frank Henry aux côtés d'Éric Cantona et Anne Consigny. Le film sort en octobre 2011 mais est un échec retentissant. La critique, suite à de nombreux problèmes techniques lors des projections de presse, n'a pas la possibilité de voir le film avant sa sortie et donc de publier le moindre article. Sans aucune critique, le film passe inaperçu et disparaît très vite. Il est malgré tout édité en vidéo dès février 2012.
De mars à mai 2011, elle tourne en région parisienne, puis dans la région Rhône-Alpes et en Franche-Comté, David et Madame Hansen de Alexandre Astier, où elle remplace Alain Delon. Le film sort en salles en septembre 2012.
Depuis fin 2011, Isabelle Adjani fait partie de la distribution du film de Bollywood Ishkq in Paris, notamment aux côtés des stars indiennes Preity Zinta et Arjun Rampal.

Fin 2012, Isabelle Adjani est annoncée, au côté de Gérard Depardieu, dans la prochaine réalisation du cinéaste américain Abel Ferrara, inspirée de l'affaire DSK. Elle devrait interpréter le rôle d'Anne Sinclair et Depardieu celui de Dominique Strauss-Kahn

1970 : Le Petit Bougnat de Bernard Toublanc-Michel - Rose
1972 : Faustine et le bel été de Nina Companéez - Camille
1974 : Espace zéro de Pierre-Jean de San Bartholomé - film inédit -
1974 : La Gifle de Claude Pinoteau - Isabelle Doulean
1975 : L'Histoire d'Adèle H. de François Truffaut - Adèle Hugo
1976 : Barocco d'André Téchiné - Laure
1976 : Le Locataire de Roman Polanski - Stella
1977 : Violette et François de Jacques Rouffio - Violette Clot
1978 : The Driver de Walter Hill - La joueuse
1979 : Nosferatu, fantôme de la nuit de Werner Herzog - Lucy Harker
1979 : Les Sœurs Brontë d'André Téchiné - Emily Brontë
1981 : Clara et les chics types de Jacques Monnet - Clara
1981 : Quartet de James Ivory - Marya Zelli
1981 : Possession d'Andrzej Zulawski - Anna / Helen
1981 : L'Année prochaine... si tout va bien de Jean-Loup Hubert - Isabelle Maréchal
1982 : Tout feu, tout flamme de Jean-Paul Rappeneau - Pauline Valance
1982 : Antonieta de Carlos Saura - Antonieta Rivas Mercado
1982 : apparition non créditée dans Les Frénétiques (The Last Horror Film) de David Winters - elle-même
1983 : Mortelle randonnée de Claude Miller - Catherine Leiris / Lucie Brentano, « Marie »
1983 : L'Été meurtrier de Jean Becker - Eliane Wieck
1985 : Subway de Luc Besson - Helena
1986 : T'as de beaux escaliers, tu sais d'Agnès Varda - court métrage
1987 : Ishtar d'Elaine May - Shirra Assel
1988 : Camille Claudel de Bruno Nuytten - Camille Claudel
1989 : L'Après-Octobre de Merzak Allouache - documentaire
1990 : Lung Ta : les Cavaliers du vent de Marie-Jaoul de Poncheville - narratrice
1993 : Toxic Affair de Philomène Esposito - Pénélope
1994 : La Reine Margot de Patrice Chéreau - Marguerite de Valois dite Margot
1996 : Diabolique de Jeremiah S. Chechik - Mia Baran
1998 : Paparazzi d'Alain Berbérian - dans son propre rôle
2002 : La Repentie de Laetitia Masson - Charlotte
2002 : Adolphe de Benoît Jacquot - Ellénore
2003 : Bon voyage de Jean-Paul Rappeneau - Viviane Denvers
2003 : Monsieur Ibrahim et les fleurs du Coran de François Dupeyron - La star
2009 : La Journée de la jupe de Jean-Paul Lilienfeld - Sonia Bergerac
2010 : Mammuth de Benoît Delépine et Gustave de Kervern - L'amour perdu
2010 : Guibert cinéma d'Anthony Doncque - Narration - documentaire
2010 : Raiponce de Nathan Greno et Byron Howard - voix française de Mère Gothel
2011 : De force de Frank Henry - Clara Damico
2012 : David et Madame Hansen d'Alexandre Astier - Madame Hansen Bergmann
2012 : Ishkq in Paris de Prem Soni - La mère de l'héroïne

Isabelle Adjani a intégré la Comédie-Française en 1972, en tant que pensionnaire, sans être passée par l'obligatoire Conservatoire national d'art dramatique. Elle y est restée près de trois ans.
À la Comédie-Française :
1973 : L'École des femmes de Molière, mise en scène Jean-Paul Roussillon - Agnès
1973 : L'Avare de Molière, mise en scène Jean-Paul Roussillon - Marianne
1973 : Port-Royal de Henry de Montherlant, mise en scène Jean Meyer - Sœur Marie-Françoise
1974 : Ondine de Jean Giraudoux, mise en scène Raymond Rouleau - Ondine
1974 : La Maison de Bernarda Alba de Federico García Lorca, mise en scène Robert Hossein (reprise au théâtre de l'Odéon) - Adela
Hors Comédie-Française :
1972 : La Maison de Bernarda Alba de Federico García Lorca, mise en scène Robert Hossein, Maison de la Culture de Reims - Adela
1983 : Mademoiselle Julie de August Strindberg, mise en scène Jean-Paul Roussillon, théâtre Édouard VII - Julie
2000 : La Dame aux camélias d'après Alexandre Dumas et René de Ceccatty, mise en scène Alfredo Arias, théâtre Marigny - Marguerite Gautier
2006 : La Dernière Nuit pour Marie Stuart de Wolfgang Hildesheimer, mise en scène Didier Long, théâtre Marigny - Marie Stuart