En 2000 elle joue dans le film dramatique Gitano de Manuel Palacio, puis Les Âmes fortes de Raoul Ruiz.



Dans Rue des plaisirs de Patrice Leconte, sorti en 2002, Laetitia Casta tient le rôle principal qui est celui d'une prostituée de la maison close « Le Palais Oriental », malgré l'opposition initiale du scénariste Serge Frydman à ce qu'elle joue dans le film. Son expérience cinématographique n'était alors pas encore très fournie, la Bicyclette bleue n'étant pas encore sortie. Néanmoins sa prestation fut un succès d'après le réalisateur malgré l'échec commercial du film, totalisant très peu d'entrées (250 000 au total selon Leconte). Elle se rattrape cependant lors du film Errance de Damien Odoul, sortit en 2003, où elle interprète avec justesse et sensibilité Lou, la femme de Jacques (Benoît Magimel)

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En septembre 2004, elle tient son premier rôle au théâtre dans Ondine de Jean Giraudoux, mis en scène par Jacques Weber au théâtre Antoine. Elle joue Ondine et fait à cette occasion la couverture de Vogue. Une tournée européenne est organisée en 2005, à l'occasion de laquelle la pièce est jouée en particulier à Ludwigshafen



En septembre 2008, Florian Zeller met en scène au théâtre de la Madeleine sa pièce Elle t'attend d'après Albert Camus, la pensée de midi où Laetitia Casta joue Anna. Pareille au flux et reflux des vagues méditerranéennes faisant et défaisant une « tapisserie de Pénélope », Anna cristallise son attente en se perdant en conjectures, imaginant en flash-back les scénarios de la disparition de son amour (Bruno Todeschini) dans les montagnes brûlantes de l'île tandis que son frère (Nicolas Vaude) ne la regarde pas tout à fait comme une sœur

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The Island de Kamen Kalev est sélectionné à la Quinzaine des Réalisateurs à Cannes 2011.
Dans son premier film américain Arbitrage de Nicholas Jarecki (en), elle joue le rôle de la directrice d'une galerie d'art moderne qui tombe amoureuse d'un puissant homme d'affaires (Richard Gere). Elle présente le film au Festival du film de Sundance à Park City.



En 2012, elle donne la réplique à Yvan Attal et François Cluzet dans Do Not Disturb du même Yvan Attal.
Adapté du livre Sévère de Régis Jauffret lui même inspiré d'un fait divers, le meurtre du banquier Edouard Stern par sa maîtresse, le premier long-métrage d'Hélène Fillières, Une histoire d'amour voit Casta dans le rôle d'une femme délaissée par son mari (Richard Bohringer) qui tombe amoureuse d'un banquier (Benoît Poelvoorde).
Elle est membre du jury de la Mostra de Venise 2012, présidée par Michael Mann

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En 2000, à la suite d'un concours organisé par l'Association des maires de France (AMF), association présidée par le maire RPR Jean-Paul Delevoye, elle est élue pour être le modèle du buste de la « Marianne de l'an 2000 », cette élection faisant l'objet de controverses comme toutes les Mariannes depuis 1969 du fait de rumeurs sur sa décision de partir habiter à Londres.



L'élection de Laetitia Casta se déroule auprès de l'AMF qui propose à ses 34 000 adhérents de participer. Elle est élue à 36% des voix sur les 16 000 maire ayant participé, ses concurrentes étant Estelle Hallyday, Nathalie Simon, Patricia Kaas et Daniela Lumbroso et reçoit son trophée au Sénat. Cette consultation des maires répand la théorie selon laquelle le choix de la Marianne est une décision institutionnelle.

Six mois après cette nomination, une polémique naît à propos de l'installation supposée de Laetitia Casta à Londres, suite à une dépêche du Sunday Times. Jean-Pierre Chevènement, alors ministre de l'Intérieur, dont la déclaration nominative a donné un retentissement international à la controverse à ce sujet, nuance, selon L'Expansion, ses précédents propos du Grand Jury, qualifiant définitivement cette affaire « d'exemplaire de la manipulation médiatique

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Adriana Karembeu