Monde : Mexique

En 2004, elle partage l'affiche de la comédie d'action Coup d'éclat, devant la caméra de Brett Ratner. Puis elle fait confiance au scénariste/réalisateur Robert Towne pour le drame historique Demande à la poussière, dont elle partage l'affiche avec la valeur montante Colin Farrell. Entre-temps, elle officie, à nouveau, en tant que réalisatrice pour les besoins d'un clip vidéo du chanteur Prince, Te Amo Corazon.

En 2006, elle s'internationalise de nouveau : d'abord en partageant l'affiche de la comédie d'action sexy Bandidas, produite par le français Luc Besson ; puis en gardant un pied à Hollywood avec le drame historique Cœurs perdus, écrit et réalisé par Todd Robinson, qui lui permet de prêter ses traits à la tueuse en série Martha Beck ; et enfin en adaptant la série télévisée colombienne Yo Soy Betty la Fea (Je suis Betty la moche) et crée Ugly Betty, une série américaine sur les déboires d'une jeune fille au physique ingrat dans l'univers de la mode.

La série – dont Salma Hayek est coproductrice déléguée et où elle tient un rôle secondaire le temps de quelques épisodes – remporte un franc succès public et obtient plusieurs prix dont le Golden Globe 2007 de la meilleure série de comédie et celui de la meilleure actrice dans une série de comédie pour son actrice principale America Ferrera.

En 2007, elle se démarque en prêtant son image à la célèbre marque italienne de boisson alcoolisée Campari et pose pour le calendrier. En avril de la même année, Salma Hayek, forte du succès d’Ugly Betty, est nommée directrice générale de Ventanazul, une coentreprise créée avec la Metro-Goldwyn-Mayer. La nouvelle société a pour but de produire des films qui ont des thèmes latino-américains mais attirent un public plus large. Côté acting, elle se contente d'une petite apparition dans la comédie musicale Across the Universe, de Julie Taymor.

Elle conclut cette décennie par un rôle secondaire dans une grosse production destinée aux adolescents, la comédie fantastique L'Assistant du vampire, co-écrite et réalisée par Paul Weitz. La série Ugly Betty se conclut elle au bout de quatre saisons. L'actrice y aura elle multiplié les apparitions en saison 1, recevant même une nomination aux Emmy Awards dans la catégorie meilleure invitée en 2007.