Pendant la Seconde Guerre mondiale, le 9 août 1945 à 11 h 2 du matin, le B-29 Bockscar piloté par Charles Sweeney, parti de Tinian dans les îles Mariannes du Nord, largua la bombe atomique Fat Man sur la ville : elle explosa à 580 m d'altitude, à la verticale du quartier Urakami. Ce fut la seconde explosion nucléaire au Japon, trois jours après celle d'Hiroshima L'objectif initial du B-29 était la ville de Kokura, dans le nord de Kyushu, devenue aujourd'hui un quartier de la ville de Kitakyūshū. Les trois tentatives échouent, d'une part à cause du mauvais temps, d'autre part à cause de la fumée venant de Yahata, située à seulement 7 km à l'est de Kokura, et qui avait été bombardée la veille. De plus, un écran de fumée avait été créé à Kokura par des ouvriers en brûlant des barils de goudron pour gêner un éventuel bombardement.
Cette bombe était une bombe au plutonium d'une puissance de 21 à 23 kilotonnes, différente de celle d'Hiroshima (uranium 235, d'une puissance de 15 kilotonnes), mais semblable à celle de l'essai Trinity, réalisé à Alamogordo, le 16 juillet 1945.
Le scénario d'Hiroshima se reproduisit, à peine moins meurtrier. En effet, la topographie de Nagasaki en fait un site plus ouvert alors que les collines ceignant Hiroshima avaient amplifié les effets dévastateurs de l'explosion.
Quelque 35 000 des 240 000 habitants de Nagasaki furent tués, y compris 23 200 à 27 200 ouvriers japonais, 2 000 travailleurs forcés coréens, 150 soldats japonais, et huit prisonniers de guerre alliés. La cathédrale chrétienne d'Urakami, le principal lieu de culte catholique du Japon, presque à l'aplomb du largage (dit hypocentre), confondue avec un bâtiment portuaire, fut entièrement détruite. Initialement, le bombardier devait viser les quais Mitsubishi.