Après le triomphe de Camille Claudel en 1988, Isabelle Adjani disparaît du grand écran. Elle ne retrouve le chemin des plateaux qu'en 1993 pour les besoins du film Toxic Affair. Cette comédie, pour laquelle elle touche un cachet de 10 millions de francs, ce qui représente alors un salaire-record pour le cinéma français, est cependant un lourd échec critique et public. La Reine Margot lui offre l'année suivante le rôle principal d'un nouveau film de prestige et lui vaut de renouer un temps avec le succès. Mais Diabolique, remake du film d'Henri-Georges Clouzot tourné aux États-Unis où elle est opposée à Sharon Stone, ne rencontre pas les faveurs de la presse et des spectateurs. Ses prestations à l'écran se raréfient à nouveau. Après quatre ans de retraite en Suisse, Isabelle Adjani revient à Paris à l'automne 2000 pour jouer sur la scène du théâtre Marigny La Dame aux camélias. En 2002, La Repentie, film écrit spécialement pour elle, est un nouvel échec commercial. La même année, elle interprète la Comtesse Ellénore dans Adolphe de Benoît Jacquot, l'adaptation cinématographique du chef-d'œuvre de Benjamin Constant. En 2003, elle devient une star de cinéma hystérique et mythomane, prise dans la débâcle de 1940 dans Bon voyage de Jean-Paul Rappeneau. En dépit d'un accueil critique relativement favorable, ces deux nouvelles productions n'obtiennent pas le succès escompté.

Après trois nouvelles années d'absence, Isabelle Adjani fait un retour sur les planches du Marigny à l'automne 2006, pour incarner le rôle titre de la pièce de Wolfgang Hildesheimer: La Dernière Nuit pour Marie Stuart, reine d'Écosse et de France, exécutée en 1587. Du 11 juin au 16 juillet 2007, elle tourne dans la région de Fontainebleau une nouvelle adaptation télévisée du Mariage de Figaro de Beaumarchais intitulée simplement Figaro et réalisée par Jacques Weber, où elle reprend le rôle de la comtesse Almaviva.



Durant le printemps 2008, Adjani tourne pour Arte La Journée de la jupe où elle incarne une professeur de banlieue qui perd ses moyens et prend sa classe en otage. Ce film, où elle apparaît fragile, métamorphosée et arrondie, fait sensation au Festival de La Rochelle. Il est diffusé sur Arte le 20 mars 2009 en avant-première (record d'audience historique de la chaîne avec 2,2 millions de téléspectateurs), puis dans les salles de cinéma à partir du 25 mars 2009. Malgré le boycott de nombreux distributeurs, le film rencontre un large public et le 5e César qu'elle reçoit pour ce film lui permet de revenir au premier plan de la scène médiatique. En 2010, elle apparaît dans un rôle secondaire mais remarqué de fantôme d'autoroute pour le duo Benoît Delépine-Gustave Kervern grâce à la comédie sociale à succès Mammuth, avec également Gérard Depardieu et Yolande Moreau.

Fin 2010, elle tourne le thriller De force de Frank Henry aux côtés d'Éric Cantona et Anne Consigny. Le film sort en octobre 2011 mais est un échec retentissant. La critique, suite à de nombreux problèmes techniques lors des projections de presse, n'a pas la possibilité de voir le film avant sa sortie et donc de publier le moindre article. Sans aucune critique, le film passe inaperçu et disparaît très vite. Il est malgré tout édité en vidéo dès février 2012.
De mars à mai 2011, elle tourne en région parisienne, puis dans la région Rhône-Alpes et en Franche-Comté, David et Madame Hansen de Alexandre Astier, où elle remplace Alain Delon. Le film sort en salles en septembre 2012.
Depuis fin 2011, Isabelle Adjani fait partie de la distribution du film de Bollywood Ishkq in Paris, notamment aux côtés des stars indiennes Preity Zinta et Arjun Rampal.

Fin 2012, Isabelle Adjani est annoncée, au côté de Gérard Depardieu, dans la prochaine réalisation du cinéaste américain Abel Ferrara, inspirée de l'affaire DSK. Elle devrait interpréter le rôle d'Anne Sinclair et Depardieu celui de Dominique Strauss-Kahn

1970 : Le Petit Bougnat de Bernard Toublanc-Michel - Rose
1972 : Faustine et le bel été de Nina Companéez - Camille
1974 : Espace zéro de Pierre-Jean de San Bartholomé - film inédit -
1974 : La Gifle de Claude Pinoteau - Isabelle Doulean
1975 : L'Histoire d'Adèle H. de François Truffaut - Adèle Hugo
1976 : Barocco d'André Téchiné - Laure
1976 : Le Locataire de Roman Polanski - Stella
1977 : Violette et François de Jacques Rouffio - Violette Clot
1978 : The Driver de Walter Hill - La joueuse
1979 : Nosferatu, fantôme de la nuit de Werner Herzog - Lucy Harker
1979 : Les Sœurs Brontë d'André Téchiné - Emily Brontë
1981 : Clara et les chics types de Jacques Monnet - Clara
1981 : Quartet de James Ivory - Marya Zelli
1981 : Possession d'Andrzej Zulawski - Anna / Helen
1981 : L'Année prochaine... si tout va bien de Jean-Loup Hubert - Isabelle Maréchal
1982 : Tout feu, tout flamme de Jean-Paul Rappeneau - Pauline Valance
1982 : Antonieta de Carlos Saura - Antonieta Rivas Mercado
1982 : apparition non créditée dans Les Frénétiques (The Last Horror Film) de David Winters - elle-même
1983 : Mortelle randonnée de Claude Miller - Catherine Leiris / Lucie Brentano, « Marie »
1983 : L'Été meurtrier de Jean Becker - Eliane Wieck
1985 : Subway de Luc Besson - Helena
1986 : T'as de beaux escaliers, tu sais d'Agnès Varda - court métrage
1987 : Ishtar d'Elaine May - Shirra Assel
1988 : Camille Claudel de Bruno Nuytten - Camille Claudel
1989 : L'Après-Octobre de Merzak Allouache - documentaire
1990 : Lung Ta : les Cavaliers du vent de Marie-Jaoul de Poncheville - narratrice
1993 : Toxic Affair de Philomène Esposito - Pénélope
1994 : La Reine Margot de Patrice Chéreau - Marguerite de Valois dite Margot
1996 : Diabolique de Jeremiah S. Chechik - Mia Baran
1998 : Paparazzi d'Alain Berbérian - dans son propre rôle
2002 : La Repentie de Laetitia Masson - Charlotte
2002 : Adolphe de Benoît Jacquot - Ellénore
2003 : Bon voyage de Jean-Paul Rappeneau - Viviane Denvers
2003 : Monsieur Ibrahim et les fleurs du Coran de François Dupeyron - La star
2009 : La Journée de la jupe de Jean-Paul Lilienfeld - Sonia Bergerac
2010 : Mammuth de Benoît Delépine et Gustave de Kervern - L'amour perdu
2010 : Guibert cinéma d'Anthony Doncque - Narration - documentaire
2010 : Raiponce de Nathan Greno et Byron Howard - voix française de Mère Gothel
2011 : De force de Frank Henry - Clara Damico
2012 : David et Madame Hansen d'Alexandre Astier - Madame Hansen Bergmann
2012 : Ishkq in Paris de Prem Soni - La mère de l'héroïne

Isabelle Adjani a intégré la Comédie-Française en 1972, en tant que pensionnaire, sans être passée par l'obligatoire Conservatoire national d'art dramatique. Elle y est restée près de trois ans.
À la Comédie-Française :
1973 : L'École des femmes de Molière, mise en scène Jean-Paul Roussillon - Agnès
1973 : L'Avare de Molière, mise en scène Jean-Paul Roussillon - Marianne
1973 : Port-Royal de Henry de Montherlant, mise en scène Jean Meyer - Sœur Marie-Françoise
1974 : Ondine de Jean Giraudoux, mise en scène Raymond Rouleau - Ondine
1974 : La Maison de Bernarda Alba de Federico García Lorca, mise en scène Robert Hossein (reprise au théâtre de l'Odéon) - Adela
Hors Comédie-Française :
1972 : La Maison de Bernarda Alba de Federico García Lorca, mise en scène Robert Hossein, Maison de la Culture de Reims - Adela
1983 : Mademoiselle Julie de August Strindberg, mise en scène Jean-Paul Roussillon, théâtre Édouard VII - Julie
2000 : La Dame aux camélias d'après Alexandre Dumas et René de Ceccatty, mise en scène Alfredo Arias, théâtre Marigny - Marguerite Gautier
2006 : La Dernière Nuit pour Marie Stuart de Wolfgang Hildesheimer, mise en scène Didier Long, théâtre Marigny - Marie Stuart

1974 : Rocking chair de Serge Gainsbourg (pour une émission télévisée de Maritie et Gilbert Carpentier consacrée à Sacha Distel).
1982 : Je ne peux plus dire je t'aime de et avec Jacques Higelin (pour une émission télévisée de Maritie et Gilbert Carpentier).
1983 : Journal d'Alice James, livre audio, éditions des femmes, coll. « Bibliothèque des voix ».
1983 : Premier album produit, écrit et composé par Serge Gainsbourg, dont elle coécrit six titres
Ohio
Entre autres pas en traître
O.K. pour plus jamais
D'un taxiphone
C'est rien je m'en vais c'est tout
Le mal intérieur
Beau oui comme Bowie
Le bonheur c'est malheureux
Je t'aime idiot
Et moi chouchou
Pull marine
1984 : Rupture au miroir de Serge Gainsbourg, en duo avec Jane Birkin, pour l'émission Formule 1 consacrée à cette dernière.
1984 : Love me or leave me, paroles de Gus Kahn et musique de Walter Donaldson, pour l'émission Show Isabelle Adjani.
1985 : Des textes, des voix, livre audio, collectif, éditions des femmes.
1986 : 45 tours Princesse au petit pois (paroles Isabelle Adjani, musique Sébastien Santa-Maria)
Princesse au petit pois
Léon dit
1990 : Je ne peux plus dire je t'aime (avec Jacques Higelin) sur 1 CD compilation 10 titres inclus dans un N° Hors commerce de CD Mag, à l'occasion de la sortie de l'intégrale studio 1974-1988 d'Higelin.
2002 : Gardez-moi les journaux de Pierre Hebey, livre audio, lecture collective, Gallimard.
2003 : Bon voyage, paroles de Martin Rappeneau, musique de Gabriel Yared, sur la bande originale du film Bon voyage de Jean-Paul Rappeneau.
2004 : On ne sert à rien de Lionel Florence et Pascal Obispo, en duo avec Pascal Obispo, sur l'album Sidaction, Ensemble contre le Sida, 10 ans ensemble.
2008 : Wo wo wo wo de et avec Christophe, sur son album Aimer ce que nous sommes.
2011 : Tomber, paroles Frank Henry, musique Frank Henry, Marco Papazian et Claude Salmieri, sur la bande originale du film De force de Frank Henry.

Isabelle Adjani a rédigé plusieurs préfaces, notamment celles des ouvrages suivants :
Le drame de la pédophilie : états des lieux, protection des enfants, éditions Albin Michel, 1997.
L'Esprit de Cannes. De A à Z, éditions Assouline, 2004.
Enquête sur une société qui consomme des enfants, éditions du Souvenir, 2008.

En 1988, elle se rend en Algérie, patrie de son père, et participe à un meeting sur le campus de Bouzareah, près d'Alger, à la veille du référendum proposé par le président Chadli Bendjedid, afin de « soutenir la naissance d'une démocratie ».



Lors de la présidentielle française de 1988, son nom ayant été utilisé pour la campagne de Jacques Chirac, elle intervient sur TF1 pour dire qu'elle ne soutient personne.



En 1999, elle refuse de se rendre à l'Élysée pour la réception du président algérien Abdelaziz Bouteflika. Elle dénonce tant le pouvoir algérien que les terroristes. En 1997, soutenant la manifestation parisienne « pour la paix en Algérie », elle donne une interview retentissante qui lui gagne l'affection du peuple algérien, titrée en une du Figaro « L'Algérie m'empêche de dormir, et vous ? ».



En octobre 2007, elle participe à la manifestation, aux côtés de plusieurs personnages connus, contre la mise en place du test ADN pour le regroupement familial.



En février 2009, elle affirme que les propos du Pape Benoît XVI sur l'inefficacité supposée du préservatif pour lutter contre la propagation du sida devraient être, comme pour tous ceux qui vont dans ce sens, « passibles de crime contre l'Humanité ».



En juillet 2009, elle participe à l'inauguration du festival panafricain d'Alger.
En décembre 2009, Isabelle Adjani devient présidente d'honneur du Club des amis et actionnaires du journal Bakchich.

Départ de la Comédie-Française en janvier 1975 alors que la prestigieuse compagnie lui propose un contrat de 20 ans. Adjani préfère se consacrer au cinéma. Le français titre alors : « Adjani, c'est fini ! » et Catherine Guérard dira d'elle : « Une Adjani, il n'y en a qu'une par siècle ! »



En 1982, par peur des scènes de nudité, elle refuse dans un premier temps le rôle d'« Elle » dans L'Été meurtrier (rôle pourtant écrit pour elle depuis 1979). Cette raison l'avait déjà poussée à décliner l'offre de Luis Buñuel pour Cet obscur objet du désir. Mais elle se ravise, obligeant la production de Mortelle randonnée de Claude Miller, sur laquelle elle était engagée, à repousser les dates de tournage.



En 1983, elle abandonne après quelques jours, le tournage de Prénom Carmen que réalise Jean-Luc Godard. Isabelle Adjani dira notamment, à propos du réalisateur : « pendant ces quelques jours avec lui, je me suis sentie sans protection, vulnérable ». Elle est remplacée par Marushka Detmers.



En mai 1983, elle provoque une grève des photographes au Festival de Cannes après avoir annulé sa présence à la conférence de presse de L'Été meurtrier de Jean Becker puis après avoir refusé de participer au photo-call. Durant la montée des marches par l'équipe du film, les appareils et télé-objectifs seront posés au sol et les professionnels tourneront le dos à la star.



À l'automne 1983, Isabelle Adjani joue au théâtre Édouard VII, la pièce d'August Strindberg, Mademoiselle Julie, aux côtés de Niels Arestrup. Au bout de quelques représentations, elle abandonne invoquant une grande fatigue. « Ça ne met pas en bonne santé le cinéma », dit-elle. C'est la comédienne Fanny Ardant qui la remplace.



En 1996, elle abandonne un projet prévu avec Roman Polanski : une grosse production intitulée The Double, dans laquelle elle aurait dû donner la réplique à John Travolta. Le film ne verra jamais le jour à cause des différends opposant le réalisateur, les producteurs internationaux et la star américaine

Outre le français, Isabelle Adjani parle couramment l'allemand, l'anglais et l'italien. En allemand, elle a interprété le rôle féminin principal de Nosferatu, fantôme de la nuit. Elle a également joué Driver, Possession, Quartet, Ishtar et Diabolique en langue anglaise. Elle est d'ailleurs la première comédienne à recevoir un César de la meilleure actrice pour un rôle non francophone en 1982 (dans Possession). Néanmoins, ses deux nominations aux Oscars ont distingué chacune une interprétation en français.



Avec Christine Pascal et Isabelle Huppert, Isabelle Adjani a formé un trio complice. Elles ont été un temps colocataires lorsqu'elles étaient encore méconnues et désargentées, pleines d'illusions et de désirs de gloire. Plus tard, les deux Isabelle se sont donné la réplique dans Les Sœurs Brontë d'André Téchiné. Depuis leur ascension fulgurante, lors des années 1970, la presse a souvent commenté leur rivalité. D'après la biographie d'Erwan Chuberre (La Légende Adjani), l'inimitié entre Huppert et Adjani daterait justement des Sœurs Brontë et aurait touché à une concurrence amoureuse au sujet du directeur de la photographie Bruno Nuytten. Par ailleurs, Adjani explique avoir mal vécu sa mise à l'écart de certains projets, au début des années 1980, à cause du producteur Daniel Toscan du Plantier, directeur de la Gaumont, qui aurait tenté d'imposer Isabelle Huppert, alors sa compagne, comme nouvelle étoile du cinéma français. André Téchiné a reconnu que la relation très tendue entre les deux actrices a compliqué son travail sur le tournage des Sœurs Brontë. Interrogée sur cette perpétuelle comparaison, Isabelle Adjani a affirmé, en 2009, être, en tant que comédienne, plus tournée vers l'empathie pour ses personnages qu'Huppert, en retrait et à distance. Cette dernière a toutefois répondu que le regard d'un film ne dépendait que du metteur en scène et qu'il lui semblait dangereux, pour tout acteur, d'idéaliser son rôle.



Isabelle Adjani paraît en 1981-1982 dans deux publicités télévisées pour la marque de lessive Woolite et en 1984 dans une publicité pour la marque de savon Lux.

Le 18 janvier 1987, pour faire taire une rumeur selon laquelle elle aurait été atteinte du sida ou qu'elle serait même décédée, l'actrice se fait interviewer par le journaliste Bruno Masure, au Journal de 20 heures de TF1, pour prouver qu'elle est bien vivante et en bonne santé.

Le 19 octobre 1992, elle clôt au Louvre le dernier défilé de Gianfranco Ferré pour Dior habillée d'une robe XVIIIe siècle et d'un masque vénitien. Ce défilé est encore cité comme l'un des plus célèbres de la fin du XXe siècle.



Elle préside en 1997 le jury du 50e Festival de Cannes, qui attribue la Palme d'or ex æquo aux films Le Goût de la cerise d'Abbas Kiarostami et L'Anguille de Shohei Imamura. Les jurés sont Gong Li, Mira Sorvino, Paul Auster, Tim Burton, Luc Bondy, Patrick Dupond, Mike Leigh, Nanni Moretti et Michael Ondaatje.

Deux chansons évoquent Isabelle Adjani : Belle comme Isabelle de Midi V, écrit et composé par Jean-Marc Filippi (Car elle était belle / Comme Isabelle / Elle était jolie / Comme Adjani, 1988), et Cannes de Barbara Carlotti (Au bras d'Isabelle Adjani / Tu toises la foule et tu souris, 2006).

Hervé Guibert, dont elle fut proche, en a fait un personnage prénommé Marine en référence à la chanson Pull marine dans son roman d'autofiction À l'ami qui ne m'a pas sauvé la vie (1990), et l'écrivain américain Bret Easton Ellis la fait apparaître dans une scène parisienne de son roman Glamorama (1998) : « Soudain, Bertrand est bloqué, d'abord par un garçon qui porte un plateau de hors-d'œuvre, que Bertrand refoule avec rage, puis par une Isabelle Adjani d'une insistance inhabituelle et avec laquelle il se force à converser. »



Au fil des ans, elle est modèle photographique pour la marque de lingerie française Lejaby (1988), pour la marque américaine de vêtements Gap (1994), pour le catalogue français de vente par correspondance La Redoute (automne-hiver 2004) et pour la maison de joaillerie française Poiray (2012).

Elle campe l'héroïne du roman Le Maître et Marguerite de Mikhaïl Boulgakov durant quinze jours au cours du mois de juin 2008 à Moscou et ses environs, avec la collaboration d'une centaine d'acteurs, figurants et de techniciens, sous l'objectif de Jean-Daniel Lorieux. Il s'agirait de la prise de vue la plus chère de l'histoire de la photographie[réf. nécessaire]. Le « shooting » a donné lieu à une exposition itinérante qui a débuté à Paris dans la galerie Ariane Dandois du 10 décembre 2008 au 24 janvier 2009 (prolongée) pour aboutir à Moscou, via quelques capitales européennes. « La réalisation d'un tel projet est comme une victoire symbolique sur le matérialisme ambiant. » a affirmé la comédienne après la séance photos.



En 2008, la marque de maroquinerie de luxe française Lancel crée en étroite collaboration avec l'actrice le sac « L'Adjani » qui s'avère un gros succès de vente.

Le lundi 2 juillet 2012, elle clôt à l'ambassade de Suisse à Paris le défilé automne-hiver 2012 du couturier franco-suisse Jean-Luc Amsler dans une robe noire.