Proche d'Alcide De Gasperi, il devient progressivement l'un des animateurs de la DC tout en étant une figure familière du gouvernement italien : il est notamment deux fois ministre des Finances, cinq fois ministre des Affaires étrangères et huit fois ministre de la Défense.

Sa personnalité, sa repartie et ses liens présumés avec la mafia lui ont valu de nombreux surnoms, flatteurs ou non. Il était notamment appelé Divo Giulio, une référence par le latin Divus Iulius au dirigeant de la Rome antique Jules César.

Tentant de maintenir la paix (au moins pour l'Italie), exposant sa vision du rôle du pape dans l'encyclique Summi Pontificatus, il maintient le Vatican dans une neutralité, qui condamne les excès de la guerre (en Pologne surtout) sans nommer explicitement le nazisme de peur, semble-t-il, d'aggraver la répression. Sous la surveillance de Mussolini d'abord, puis sous celle des Allemands, il maintient des liens diplomatiques avec tous les régimes, y compris ceux qui collaborent à l'antisémitisme et à la déportation des Juifs, tout en se refusant à condamner l'alliance des Alliés et de l'URSS.

Après sa mort, en particulier à partir de 1963, à la suite de la parution de la pièce de théâtre Le Vicaire, il est l'objet d'une polémique (qui reprend au moment de l'enquête sur sa béatification) entre ceux qui louent son action charitable et déterminée contre Hitler et ceux qui lui reprochent ses « silences » (en particulier sur la Shoah, le génocide des Juifs d'Europe par le régime nazi et ses collaborateurs) et ses ambiguïtés face aux régimes d’extrême droite.

Bien qu'initialement proclamé Auguste de façon illégitime par ses troupes, à la mort de son père Constance Chlore en 306, son règne est entériné en 310 par l'empereur Galère, et se poursuit sans discontinuer jusqu'à sa mort en 337. Il parvient à unifier le pouvoir impérial en 324 en triomphant sur son co-empereur Licinius, mettant ainsi fin à trente-huit années de tétrarchie. Il a donc été seul maître de l'Empire romain pendant treize ans.

Il met provisoirement fin aux dissensions des Églises d'Orient en convoquant le premier concile de Nicée (325), et affirme son autorité dans le domaine religieux : c'est le césaropapisme. Il instaure une monnaie stable (le solidus, 312), développe l'administration centrale, défend les frontières de l'Empire contre les Francs, les Alamans, les Sarmates, les Goths et les Sassanides. Il fonde en 330 une capitale à son nom, Constantinople (actuellement Istanbul).

Ses réformes favorisent largement l'essor du christianisme, vers lequel il se tourne progressivement, et dont il est devenu l'un des saints pour l'Église orthodoxe et un saint local pour l'Église catholique, sous le nom de « Constantin le Grand ».

Il accède au trône papal à une époque qui suit le sac de Rome (1527), avec de nombreuses incertitudes au sein de l'Église catholique après la Réforme protestante. Il initie la Contre-Réforme avec le concile de Trente qu'il convoque en 1545. Son pontificat connait les premières guerres de religion avec les campagnes militaires de l'empereur Charles Quint contre les protestants en Allemagne. Il reconnait de nouveaux ordres et sociétés religieux catholiques tels que la Compagnie de Jésus, les Clercs réguliers de Saint-Paul ou Barnabites et la Congrégation de l'Oratoire de saint Philippe Néri. Ses efforts sont détournés par le népotisme visant à faire progresser le pouvoir et la fortune de sa famille, y compris de son fils illégitime Pierre-Louis Farnèse. Il est parfois surnommé le « renard Farnèse ».

Il réorganise l'Inquisition, mettant en place l'Inquisition romaine et autorisant la création de l'Inquisition portugaise.

On lui doit également la Veritas ipsa, la condamnation officielle par l'Église catholique de l'esclavage des Indiens « ou de tout autre peuple qui viendrait à être découvert » en 1537.

Paul III est un mécène important d'artistes dont Michel-Ange ; Nicolas Copernic lui dédie son traité héliocentrique.

Il n'est pourtant pas le premier navigateur à avoir traversé l'océan Atlantique depuis l'Europe : des expéditions l'ont précédé, notamment des Vikings venus d'Islande se sont établis pendant plusieurs décennies au Groenland jusque dans des régions de l'est de l'actuel Canada, mais ces expéditions n'avaient pas produit de documentation connue dans les pays d'Europe de l'ouest et n'avaient surtout pas eu pour conséquence un échange humain et biologique aussi massif et unique dans l'histoire que l'échange colombien.

L'historiographie de la civilisation occidentale retient Christophe Colomb comme le « découvreur de l'Amérique » et en fait l'événement le plus important marquant le passage du Moyen Âge aux temps modernes dans un ensemble d'événements et de transformations majeurs. Si le nom de Colomb est associé à plusieurs terres d'Amérique (Colombie, Grande Colombie, Colombie-Britannique) celui d'« Amérique » vient du nom de l'explorateur Amerigo Vespucci.