Membre du Parti démocrate, elle est procureure du district de San Francisco de 2004 à 2011 puis procureure générale de Californie de 2011 à 2017, pendant le mandat du gouverneur Jerry Brown. Elle est la première femme à occuper ces deux fonctions.

De 2017 à 2021, elle est sénatrice pour la Californie au Congrès des États-Unis. Candidate à l'investiture démocrate pour l'élection présidentielle de 2020, elle réalise des performances remarquées lors des premiers débats, mais voit les intentions de vote en sa faveur décliner et se retire avant le début officiel des primaires. Joe Biden la choisit ensuite pour être sa colistière en tant que candidate démocrate à la vice-présidence. Le duo l'emporte, ce qui fait d'elle la première femme ainsi que la première personne afro-américaine et asio-américaine à exercer la vice-présidence des États-Unis.

En août 2024, Harris devient la candidate démocrate à l'élection présidentielle de 2024, après que le président sortant Biden a renoncé à briguer un second mandat le mois précédent et soutenu sa candidature. Elle affronte l'ancien président républicain Donald Trump. D'abord en tête dans les sondages, qui deviennent beaucoup plus serrés à l'approche du scrutin, elle perd l'élection présidentielle et concède sa défaite lors d’un appel téléphonique à Trump le 6 novembre 2024.